除了禁食,禁水也能启动细胞自噬

  除了禁食,禁水也能启动细胞自噬

  细胞废物处理,自噬和溶酶体相互作用,执行基本功能,如降解受损的蛋白质分子(损害细胞功能),并将产生的组成部分(如氨基酸)重新引入代谢系统。众所周知,这种循环过程可以使细胞保持年轻,并且可以防止蛋白质聚集,预防神经退行性疾病。

  除了饥饿之外,到底是什么让这个重要的系统运转起来呢?来自柏林莱布尼茨分子药理学研究所(FMP)的研究人员现在发现了一个以前未知的机制:渗透压力,即水和离子平衡的变化。这种现象在数小时内即可引发反应,导致自噬体和溶酶体的形成和活性增加。

  这项重要工作现在发表在《Nature Cell Biology》上,详细描述了新的信号通路,并为我们更好地理解环境影响对我们的细胞循环和降解系统的影响,以及如何将这些知识用于治疗目的提供了重要的基础。

  我们的细胞偶尔需要一个“彻底清洁”,这样错误折叠的蛋白质分子或受损的细胞器可以被移除,防止蛋白质分子聚集。负责这种清除的机制是所谓的“自噬”和密切相关的溶酶体系统,这一发现在2016年获得了诺贝尔医学奖。

  大量研究表明自噬和溶酶体在衰老和神经退行性疾病中起着重要作用。人们也普遍认为,禁食或食物匮乏会启动这种细胞降解和循环过程。除此之外,关于细胞和器官如何控制蛋白质分子的质量,以及哪些环境影响会给开始清理的决定性信号知之甚少。

  失水导致溶酶体的形成和自噬

  FMP的科学家们发现了一个新的触发因素:渗透压力,即细胞失水的状态,也能启动自噬和溶酶体降解系统。这项研究刚刚发表在著名的《Nature Cell Biology》杂志上。

  “当脱水发生时,我们突然在细胞中看到更多的溶酶体” 文章通讯作者Tanja Maritzen博士解释道。这是一个聪明的适应,因为细胞失水容易促进蛋白质的聚集。必须迅速清除这些聚集物,以确保细胞的持续功能,当细胞有更多溶酶体时,这种方法效果更好。”

  离子转运体NHE7把持着新通路的开关

  研究人员利用星形胶质细胞观察脱水细胞在分子水平上发生的情况,星形胶质细胞是大脑中协助神经细胞工作的星形细胞:在脱水的情况下,离子转运体NHE7(它通常位于细胞内部,保护细胞与外界隔绝的限制性质膜)从细胞内部转位。这导致钠离子涌入细胞,间接增加了细胞溶胶中钙的含量。钙水平的升高反过来激活一种叫做TFEB的转录因子,它最终打开自噬和溶酶体基因。换句话说,这个系统是由离子转运体NHE7启动的,由渗透胁迫触发。

  “这个途径是完全未知的,”该研究小组组长、Volker Haucke教授说。“这是一种新的机制,可以对与先前已知的完全不同的生理挑战作出反应。”

  脑细胞聚集蛋白

  反实验揭示了这一途径对人类健康的重要性:当研究人员去除信号通路的一个组成部分,如转运体NHE7或转录因子TFEB时,在渗透胁迫条件下聚集在星形胶质细胞中的蛋白质分子;它们不能被分解。在这项研究中,这一现象被证实适用于synuclein(一种在帕金森病中起作用的蛋白质)等成分的形成。

  “神经退行性疾病可能是这条通路被错误地打开的一个后果,”该研究的主要作者、Haucke教授和Maritzen博士各自小组的博士后Tania López Hernández说。“此外,NHE7是一种阿尔茨海默病风险基因。我们现在有了新的见解来解释为什么这个基因会起到如此重要的作用。”

  另一个有趣的观点是,通过X染色体遗传导致的男孩智力缺陷,可能是由于NHE7基因的突变。研究人员怀疑,这种疾病的机制与现在所描述的降解机制有关。如果只有NHE7蛋白这一开关有缺陷,就可以尝试用另一种方式打开通路。”细胞生物学家和神经治疗研究人员Haucke解释说:“在实践中,修复一个基因缺陷是非常困难的,也是极其昂贵的,但是在药理学上影响NHE7蛋白或使用其他刺激物,如亚精胺作为食物补充剂来开启这些患者的自噬系统,应该是不难实现的。”

  基础研究的医学相关性

  然而,为了进行这样的干预,需要对这些基础进行更深入的研究。例如,目前还不清楚渗透胁迫是如何影响NHE7向细胞表面转运的。目前还不清楚整个降解系统是否启动,是否只有个别基因被启动,或者需要对渗透胁迫作出哪些特定反应才能激活溶酶体系统。这是其他生理刺激所不知道的。研究人员现在试图在以后的项目中回答所有这些问题。

  “我们的研究已经向我们展示了水和离子平衡对我们的细胞和组织分解缺陷蛋白质分子能力的根本影响,”Haucke说。“现在,我们想更好地了解这种机制,因为它在衰老、神经退化和其他几种疾病的预防中起着重要作用。”

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